MODELAGEM MOLECULAR DE PROTEÍNAS-ALVO POR HOMOLOGIA ESTRUTURAL

Abstract

A maioria dos fármacos introduzidos atualmente no arsenal terapêutico depende, sobremaneira, da utilização de ferramentas computacionais envolvidas no processo de desenvolvimento, desde a coleta e gerenciamento de dados à realização de simulações a nível molecular. O planejamento racional de um fármaco baseado em estrutura e no seu mecanismo de ação pode alcançar o sucesso esperado através do conhecimento apurado da maior quantidade possível e disponível de informações de ordem estrutural acerca do bioreceptor. Embora o número de estruturas resolvidas por métodos experimentais venha crescendo aceleradamente nos últimos anos, devido aos avanços alcançados em técnicas de determinação estrutural, ainda existe pouca ou nenhuma informação estrutural disponível para a maioria das proteínas eleitas como atrativos alvos terapêuticos, porque o número de seqüências primárias depositadas em bancos de dados de seqüências ainda é muito maior do que o repositório de estruturas. Dessa forma, há a constante necessidade de elaboração de modelos estruturais virtuais de proteínas-alvo para ajudar no processo de identificação e otimização de protótipos. Em relação a esse quesito, a estratégia da modelagem molecular por homologia estrutural oferece um excelente “background” no planejamento racional de fármacos, com vários casos de sucesso reportados na literatura. A técnica baseia-se no conhecimento de que a conformação estrutural de uma proteína é mais conservada que sua seqüência de aminoácidos, durante o processo evolutivo. Assim, proteínas homólogas com estruturas resolvidas podem ser utilizadas como molde na construção de modelos de proteínas-alvo, em que o grau de confiabilidade do processo é altamente dependente do grau de similaridade entre as seqüências. Dessa maneira, o modelo da proteína-alvo elaborado e, posteriormente, validado, pode ser submetido a diversas simulações computacionais, como por exemplo, “screening” virtual em base de dados para a seleção de novas moléculas candidatos a fármacos. 10.5216/ref.v4i1.2142